Il nome si ritiene derivi dal latino Vetus aula (Antico luogo) o da Vetus alia (altra città (sottinteso) vecchia con riferimento a Viterbo (Vetus urbs). La posizione di Vetralla, dominante e facilmente fortificabile, nel cuore del territorio degli Etruschi è stata occupata con continuità a partire dall'Alto Medioevo. In epoca romana sulla via Cassia a circa due km dagli insediamenti medioevali era presente una stazione della posta; tuttora nei pressi di S. Maria di Forcassi sono presenti alcuni muri e parte della pavimentazione del Forum Cassii romano.

Dal 1145 il Papa Eugenio III si installò a Vetralla per sfuggire alla violenza e alle lotte intestine di Roma; da qui indisse la Seconda Crociata con la bolla Quantum praedecessores. Il territorio fu a lungo conteso tra i Papi e i signori di Viterbo e, ancora oggi a titolo commemorativo il sindaco di Vetralla nella cerimonia dello Sposalizio dell'albero riafferma i diritti del comune sul controllo di Monte Fogliano. Questo feudo fu assegnato nei secoli a varie famiglie nobiliari legate al papato: per primi gli Orsini, poi i prefetti di Vico fino al 1435 quando l'ultimo signore, Giacomo di Vico, fu rimosso dal Cardinale Giovanni Vitelleschi, imprigionato nella fortezza di Soriano e decapitato. Vetralla passò poi al cardinale Giovanni Borgia (1474), a Lorenzo Cybo (1529), e al cardinale Alessandro Farnese nel 1534. Vetralla fu testimone di episodi della Campagna garibaldina del 1867.